长期稳定！研究实现一次基因编辑治疗降低坏胆固醇3年，无明显不良变化

研究人员发现，通过可编程的、序列特异性核酸酶破坏基因是一种有希望的基因治疗策略，并可通过降低特定蛋白水平提供治疗效益。

Precision BioSciences已经展示了其Arcus基因组编辑平台，在PCSK9基因的体内基因编辑之后，在非人灵长类动物中实现低密度脂蛋白胆固醇水平的长期稳定降低。

临床前研究的结果发表在《分子疗法》（Molecular Therapy）上，由宾夕法尼亚大学(Penn)佩雷尔曼医学院、宾夕法尼亚大学基因治疗项目和宾夕法尼亚大学孤儿病中心的研究人员进行。

PCSK9是一种低密度脂蛋白(LDL)受体的拮抗剂，是核酸酶介导的基因破坏的合适靶点，可以作为治疗高胆固醇血症的一种方法。

根据对该策略可行性的初步报告，研究人员们试图确定通过腺相关病毒(AAV)传递的巨核酸酶在非人类灵长类动物(NHP)肝脏中敲除PCSK9的长期持久性和安全性。6个以前治疗过的NHPs和额外的NHPs AAV-巨核酸酶联合皮质类固醇治疗或AAV血清型的监测长达3年。

为了去除肝脏中过量的低密度脂蛋白，研究人员通过腺相关病毒(AAV)注入一种编码Arcus核酸酶的基因，以灭活PCSK9基因并抑制蛋白表达。

Arcus基因组编辑技术使用序列特异性核酸酶，可以插入(敲入)、移除(敲除)或修复活细胞和生物体的DNA。它是基于一种自然发生的基因组编辑酶I-CreI，这种酶在莱茵衣藻中进化而来。

对非人类灵长类动物进行了3年多的监测，发现低密度脂蛋白胆固醇水平持续下降，同时基因编辑保持稳定，没有任何明显的副作用。经过3年多前的一次性载体给药，用Arcus治疗的非人灵长类动物的PCSK9蛋白水平稳定下降了85%，低密度脂蛋白胆固醇水平下降了56%。

在整个研究过程中，处理过的NHPs表现出循环PCSK9和LDL-c的持续减少，同时PCSK9位点的基因编辑稳定。低频脱靶编辑保持稳定，肝脏组织病理学未见明显不良变化。

研究人员使用一种嵌合的肝人源化小鼠模型，在原代人肝细胞中证明了类似的靶核酸酶活性。这些研究表明，靶向的体内基因破坏发挥了持久的治疗效果，并为支持临床转化的安全性考虑提供了关键的数据。

译/前瞻经济学人APP资讯组

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