开发安全有效的新冠疫苗有多难？既要中和病毒又要防止抗体依赖性增强

疫苗的目标是引发一种反应，能安全地预防感染和/或疾病负担。虽然这适用于所有疫苗，但导致安全有效产品的步骤可能因每种感染而异。就COVID-19而言，由于SARS-CoV-2病毒,德克萨斯州贝勒医学院儿童医院的研究人员发现疫苗设计可能面临的一些具体挑战疫苗开发方法需要了解自然免疫系统响应的一个特定的感染，以及疫苗如何触发特定的保护性反应。

贝勒国家热带医学院和德克萨斯儿童疫苗开发中心目前正在开发新冠病毒疫苗，该中心由玛丽亚·埃琳娜·博塔齐博士和彼得·霍特兹博士共同领导。研究人员正在利用多年来开发被忽视的热带和新发传染病(如SARS和MERS)疫苗的经验，开发一种安全有效的COVID-19疫苗。

“当我们进行候选疫苗的设计和测试时，我们认为有必要与临床免疫学家合作，他们也从事基础和转化研究，这样我们一起可以进行疫苗开发工作，确保我们评估保护机制和避免与一些呼吸道病毒有关的任何不良诱导免疫反应。”贝勒国家热带医学院副院长、儿科学和分子病毒学及微生物学教授博塔齐说。

博塔齐和霍特兹找到了贝勒的肺科医生大卫·科里博士，他是免疫学、过敏和风湿病学的教授，也是病理与免疫学系的富布赖特病理讲座教授。

他们合作的成果之一是最近发表的两篇论文，一篇发表在《微生物与感染》，另一篇发表在《自然评论免疫学》。

“这些出版物是为我们的疫苗开发战略提供信息的深入文献搜索和分析的结果。我们强调实验和临床证据，这些证据显示了在开发COVID-19疫苗方面的一些挑战——我们所知道的和我们不知道的——以及我们在推进和评估候选疫苗时应该密切关注的关键点。” 博塔齐说。

对COVID-19的保护性反应是怎样的？

COVID-19是一种新疾病，尽管大多数证据表明病毒自然感染可产生保护性免疫，但仍存在重要差距。例如，研究人员知道，保护机制很可能需要依赖具有中和能力的强大抗体反应，以及平衡的细胞反应和细胞因子或免疫蛋白。在最近的研究中，感染SARS-CoV-2的恒河猴显示出产生保护性抗体和对再次感染的抵抗力。2003年SARS-CoV的研究还表明，针对病毒突刺蛋白(病毒用来结合和入侵细胞的蛋白)的持久抗体反应，特别是针对称为受体结合域的突刺蛋白的一部分，支持了免疫。

“我们受到鼓舞的证据支持的可能性，免疫对突刺蛋白的受体结合领域代表了一个现实可行的疫苗接种策略。” 贝勒国家热带医学院的院长霍特兹说。

“研究被病毒感染的人所引发的免疫反应，是研究人员在设计疫苗时选择有希望的候选病毒成分或抗原的一种方法。” 博塔齐说，“再加上使用疾病实验室模型的研究，这就是科学家试图预测疫苗引发的理想保护机制是什么。”

在此基础上，贝勒大学和德克萨斯大学的儿童研究小组与纽约血液中心合作，开发了一种基于这种病毒蛋白的片段，即受体结合域的疫苗策略。

如何设计一种安全预防COVID-19的疫苗？

在以前研制呼吸道病毒疫苗的尝试中进行的实验和临床前观察表明，某些疫苗配方可能引发不良反应。其中一些反应可能是细胞介导的，而另一些可能是由抗体触发的。

细胞介导的反应

在动物模型中对一些实验性疫苗进行临床前测试，然后进行病毒感染，结果显示免疫反应诱导后细胞浸润导致组织损伤。

“一些实验动物在肺或肝脏中产生了炎症反应，其特征是免疫细胞——淋巴细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞——的大量浸润。” 科里说，“我们的文献研究表明，这种细胞浸润可能与IL-6有关。IL-6是一种细胞因子或免疫蛋白，在经历细胞因子风暴的COVID-19患者中，这种细胞因子或免疫蛋白显著增加，细胞因子的过度产生可能危及生命。”

霍特兹说:“我们还发现研究表明Th17型免疫反应可能是细胞浸润的原因，包括在动物模型中观察到的嗜酸性粒细胞。”

用实验性病毒载体疫苗观察到了这种免疫浸润。 病毒载体疫苗使用化学弱化的不同病毒将COVID-19病毒的成分或抗原转运到体内，以刺激免疫反应。

尽管需要更多的研究来了解细胞介导的反应机制及其与临床结果的相关性，但免疫细胞大量浸润的潜力对COVID-19疫苗的开发具有重要意义。

研究还表明，佐剂的选择——传统上添加到疫苗中以增强阳性免疫反应的制剂——可能会影响所触发的免疫反应的类型。例如，在SARS疫苗中，使用明矾可以减少细胞浸润，这表明这种佐剂可以减少这些不良反应。

“基于先前的证据，我们也选择在COVID-19疫苗配方中评估和使用明矾，因为我们的目标是确保减少诱发不良免疫反应的可能性。”博塔齐说。

抗体介入反应

这种反应被称为抗体依赖性增强，此前在登革热和其它病毒感染中已经观察到。

登革病毒的抗体依赖性增强发生在抗体与病毒结合并将病毒运送到称为巨噬细胞的抗感染细胞中。一旦被抗体包裹的病毒进入巨噬细胞，它就不会死亡。而是会复制。”科里说，“随着巨噬细胞的移动，巨噬细胞最终将感染扩散到机体内部。”

目前还不清楚这一现象是否与人类冠状病毒感染有关。在实验室实验中，非中和抗体和中和抗体似乎都会产生抗体依赖性增强。

“因此，我们选择了病毒的受体结合域。它排除了可能引起抗体依赖性增强的病毒蛋白的表位或部分。” 霍特兹说。

“在实验室的临床前实验中，我们还没有发现任何证据表明我们的疫苗会引发抗体依赖性增强。实验证据表明，我们针对受体结合域的疫苗导致了病毒的中和。” 博塔齐说，“与我们的合作伙伴在德克萨斯大学医学分部进行的临床前研究表明，明矾上的受体结合域确实是一个有希望的候选疫苗。它可以触发一种保护性的免疫反应，而不会引起不良的细胞免疫反应。我们正在努力将这种方法推广到临床进行第一阶段的研究。”

科里说:“有许多挑战需要克服，但与以往任何时候都不同，世界各地的科学家正在共同努力开发有效和负担得起的疫苗。”“我们终会做到，只是需要时间把它做好。”

霍特兹说:“我们认为，我们需要有许多候选疫苗、平台和试验，这样我们就可以评估尽可能多的疫苗选择，以选择最合适的，并证明是最有效和最安全的疫苗。”

“我们投入了近10年的研究，以最大限度地提高免疫保护，减少或防止免疫增强。我们的最终目标是为全球人口生产这些疫苗，让所有人都能获得并负担得起。”

编译/前瞻经济学人APP资讯组

原文来源：https://medicalxpress.com/news/2020-05-safe-effective-covid-vaccine.html

http://dx.doi.org/10.1038/s41577-020-0323-4

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