冷冻电镜新突破！深圳先进院利用高分率三维精细结构 揭示真实细胞膜环境差异

冷冻电镜，是用于扫描电镜的超低温冷冻制样及传输技术(Cryo-SEM)，主要应用于对生物学样品实现高分辨三维结构解析等。低温冷冻电子显微镜，将生物化学带入了一个新时代，相关的技术与应用突破也因此备受瞩目。

近日，中科院深圳先进技术研究院计算机辅助药物设计中心袁曙光课题组与德国马普生物物理所合作，利用真实细胞膜冷冻电镜技术，解析了血清素受体5-HT3离子通道的高分率三维精细结构。此外，团队还通过生物计算系统，阐述了其信号转导的分子原理。

这一应用上的突破，体现了冷冻电镜技术的开拓和持续推进，也为具体研究带来了新的观察。

Cys-loop受体家族的五聚体配体门控离子通道(pLGICs)在整个神经系统的快速信号转导中起着关键作用。它们已被证明是由脂质环境调节的，但其潜在机制尚不清楚。

在他们的最新研究中，团队报道了Cys-loop 5-HT3A 5-羟色胺受体(5HT3R)重组为基于皂素的脂质双分子层盘的三种结构：对称和不对称apo状态，以及不对称激动剂结合状态。研究人员表示，与之前发表的洗涤剂中的5HT3R构象相比，脂质双分子层使受体以一种更紧密的排列、“耦合”状态稳定下来，包括一组高度保守的残基。

因此，在无偏分子动力学(MD)模拟中，激动剂结合受体的构象采用了一个能够传导钠离子的开放孔道。综上所述，该研究为膜环境对5HT3R的调控提供了结构基础，并建立了受体不对称激活的模型。

研究人员们还使用了单颗粒低温电子显微镜(cryoo - em)结合MD模拟来阐明均戊酸5HT3R的门控机制及其脂质调节。

该工作首次突破性地证明传统的人造细胞膜环境下所解析的冷冻结构与真实细胞膜环境下的结构差异巨大（主链RMSD高达33Å），颠覆传统人们所认为的在人造细胞膜或者沉淀剂的环境下所解析的膜蛋白三维结构与其生理状态下的结构相同的观点。

上述成果近日发表在《自然·通讯》（Nature Communications）上，题为“Asymmetric opening of the homopentameric 5-HT3A serotonin receptor in lipid bilayers”。

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